非甾体消炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，而具有有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝等作用。目前非甾体消炎药是全球使用最多的药物种类之一，也是风湿免疫科使用最多的药物之一。

 

类风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、纤维肌痛综合征等多种风湿免疫科慢性病的患者都需要长期服用NSAIDs。NSAIDs可能导致消化道、心血管、肾脏、肝脏、中枢神经系统和血液系统等的不良反应，其中消化道不良反应最常见。

 

NSAIDs胃肠道副作用不仅危害患者健康，增加病死率，且大大增加了医疗费用。因此提高NSAIDs胃肠道安全性是临床医生需要关注的问题。

 

 

NSAID相关小肠粘膜损害不容忽视

 

 

由于近年来胶囊内镜和小肠镜的发展和临床应用, 发现NSAIDs对小肠黏膜的损伤作用远比以往估计的严重。

 

一项综合韩国24家医院10年小肠胶囊内镜结果的横断面研究显示，小肠胶囊内镜的阳性率达66%，主要为血管性病变、炎症性病变及肿瘤性病变，其中NSAID相关小肠粘膜约占5.16%^[1]。

 

在长期服用NSAID的患者中，NSAID相关小肠粘膜损害更为常见（见图1）。

 

 

图1

 

一项单中心的研究纳入了37例接受NSAID治疗（> 1个月）并出现贫血和/或粪便隐血试验阳性的类风湿性关节炎患者，发现通过胶囊内镜诊断的NSAID相关小肠粘膜损害的发生率为68%，轻度（红斑或糜烂）占49%、中度（10-20处糜烂）占11%，重度（> 20处糜烂或溃疡）占8%^[2]。（见图2）

 

图2

 

另一项横断面研究显示使用胶囊内镜检查服用NSAID超过3个月的类风湿性关节炎患者，发现113名患者中，25%存在小肠粘膜轻度损害，27.8%存在粘膜重度损害以及血红蛋白水平明显下降（见图3）。

 

图3

 

另有研究显示，在长期服用NSAIDs的人群中70%的患者会出现小肠损伤^[3]，NSAIDs相关性小肠损伤所致的出血发生率较NSAIDs相关性胃损伤更高^[4]，而且在大多数患者中这种损伤处于亚临床状态，使临床诊治NSAID相关小肠粘膜损害的诊治充满了挑战。

 

制酸药并非NSAID相关

小肠粘膜损害的“正确答案”

 

 

NSAID相关胃粘膜损害对于风湿免疫科和心血管内科医生来说并不陌生，不少长期服用NSAID的患者都预防性使用质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPI）和H2受体拮抗剂制酸药（H2-receptor antagonists，H2RA）。

 

部分存在腹痛、黑便、不明原因贫血等临床表现的患者，风湿免疫科医生可能选择诊断性经验性制酸药物治疗，制酸药是否NSAID相关小肠粘膜损害的“正确答案”？

 

制酸药可显著降低NSAID对胃和十二指肠的损伤作用。然而，尚未证实抑酸药物能否减少NSAIDs相关粘膜损害的发生。

 

一项观察性研究中显示，使用质子泵抑制剂(优势比：5.22；95%置信区间，1.36-20.11)和使用组胺H2受体拮抗剂(优势比：3.95；95%置信区间，1.28-12.25)是NSAID相关小肠粘膜损害重度损害的独立风险因素（见图4）。

 

图4

 

一项随机对照研究显示，相比较于接受安慰剂的患者，接受PPI的人群中小肠损伤发生率显著更高（44.4% vs 16.7%；P=0.04），相对应的是小肠损伤风险也显著增加（RR=2.67；95% CI，1.08-6.58）。

 

此外，PPI组每个人的糜烂数量更高（P=0.02），空肠的黏膜损伤仅在PPI组中观察到（26% vs 0%；P=0.003）。

 

该研究表明经塞来考昔联合雷贝拉唑治疗的受试者中，较之那些仅经塞来考昔治疗的人群，其小肠损伤的发生率更高^[5]。（见图5）

 

图5

 

近年研究发现多种胃黏膜保护剂对NSAID相关小肠黏膜损害也有保护作用。如瑞巴派特可通过增加胃黏膜血流量、前列腺素E2合成和胃黏液分泌、清除氧自由基等促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善。 

 

但目前众多胃粘膜保护剂在小肠损伤方面的研究多数停留在临床前阶段，未有真实世界研究证据证实^[6]。（见图6）

 

图6

 

胶囊内镜在疾病诊断中的主要应用

 

 

由于患者的组织损伤和临床症状之间的相关性较差，临床诊断也充满了挑战。 缺铁性贫血是NSAIDs相关性小肠粘膜损害常见的首发症状。

 

小肠胶囊内镜在临床实践过程中应用越来越广泛，已成为小肠疾病检查的一线检查方式。

 

《2021中国小肠胶囊内镜临床应用指南》指出，小肠出血、不明原因缺铁性贫血、克罗恩病（结肠镜检查结果为阴性的患者）、小肠肿瘤、遗传性息肉病综合征、乳糜泻、非甾体抗炎药相关性小肠黏膜损害等为小肠胶囊内镜的主要适应症，指南强推荐使用小肠胶囊内镜评估及监测非甾体类抗炎药相关性小肠黏膜损害。

 

在风湿免疫科除了常见的免疫相关肠病（如克罗恩病、白塞病、皮肌炎累及肠道），NSAIDs相关小肠粘膜损害可能更为常见且更为隐匿，小肠胶囊内镜可早期发现NSAIDs相关小肠粘膜损害（图7、图8、图9），风湿免疫科医生根据患者异质性及早个体化治疗（如停用NASIDs、改用DMARDs、改用生物制剂等）。

 

图7

 

图8

 

图9

 

长期服用NSAID的RA患者中，通过胶囊式内窥镜诊断的NSAID诱发的肠病的患病率为68%(25/37)，分类为轻度（红斑或糜烂）18例(49%)、中度（10-20处糜烂）4例(11%)和重度（> 20处糜烂或溃疡）3例(8%)。

 

NSAIDs相关小肠粘膜损害的发病率、其对原发风湿免疫病的影响、消化道出血的风险、停用NSAID药或换药的指征或时机、有效粘膜保护的方案等亟待基础机制研究和大样本临床研究进一步挖掘。

 

相信小肠胶囊内镜将为NSAIDs相关小肠粘膜损害相关研究打开一扇窗。

参考文献

[1] Lim YJ, Lee OY, Jeen YT, et al. Indications for Detection, Completion, and Retention Rates of Small Bowel Capsule Endoscopy Based on the 10-Year Data from the Korean Capsule Endoscopy Registry. Clin Endosc. 2015;48(5):399-404. doi:10.5946/ce.2015.48.5.399

[2] Tachecí I, Bradna P, Douda T, et al. NSAID-Induced Enteropathy in Rheumatoid Arthritis Patients with Chronic Occult Gastrointestinal Bleeding: A Prospective Capsule Endoscopy Study. Gastroenterol Res Pract. 2013;2013:268382. doi:10.1155/2013/268382

[3] Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(1):55-59. doi:10.1016/s1542-3565(04)00603-2

[4] Watanabe T, Tanigawa T, Nadatani Y, et al. Risk factors for severe nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage. Dig Liver Dis. 2013;45(5):390-395. doi:10.1016/j.dld.2012.12.005

[5] Washio E, Esaki M, Maehata Y, et al. Proton Pump Inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Small Bowel Injury: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(6):809-815.e1. doi:10.1016/j.cgh.2015.10.022

[6] Blackler RW, Gemici B, Manko A, Wallace JL. NSAID-gastroenteropathy: new aspects of pathogenesis and prevention. Curr Opin Pharmacol. 2014;19:11-16. doi:10.1016/j.coph.2014.05.008